A nivel local, la campaña 2012-13 resultó la peor de la historia, finalizando 16.º (última posición) con 27 puntos, comprometiendo mucho el futuro del club en cuanto a la permanencia en Primera División, camiseta liverpool 2021 por su peligrosa posición de inicio en la Tabla del Descenso. En la siguiente temporada tuvo una pobre actuación terminando en la 13° posición de la Tabla General. Gracias a solo haber perdido 2 partidos y empatar otros 2 de local en toda la temporada logró el 5° lugar en el Torneo Apertura 2011 y nuevamente el 5° en el Torneo Clausura 2012 para alcanzar la 4° posición en la Tabla Anual y así clasificar por primera vez en su corta historia a la Copa Sudamericana, siendo el primer equipo del Interior en lograrlo, el segundo en clasificar a un torneo importante organizado por la Conmebol, luego de que Rocha FC participara de la Copa Libertadores 2006. Claves en el equipo resultaron los goles de Rino Lucas y del juvenil Sebastián Sosa (hijo del «Mosquito», gerente deportivo del club) que al finalizar la temporada fue transferido al Palermo de Italia.

En esta temporada a nivel local el club terminaría al igual que la temporada anterior en el 5.º lugar , con 48 puntos en la tabla anual. Se mantuvo en Segunda División hasta la temporada 2018, donde en ese mismo año, no solo ascendieron a la Primera División, sino que lograron el título con 54 puntos, producto de 14 victorias y 9 empates. En 2020 el club disputó la Fase 2 de la Copa Libertadores de ese año, La mayor competencia a nivel continental, enfrentando a Palestino de Chile igualando 1-1 en la ida partido que el club ofició de local en el Estadio Domingo Burgueño Miguel de la ciudad de Maldonado a 323 km de la ciudad de Melo. En 1983 se volvió a producir otro hecho inédito en el plano local cuando Independiente se consagraba campeón argentino disputando la última fecha en el Cilindro de Avellaneda frente a su clásico rival Racing, equipo que descendía por primera vez en su historia a la Primera B. Este campeonato derivó en la obtención de la Copa Libertadores 1984, la séptima del club, venciendo en la final a Grêmio con gol de Jorge Burruchaga.

En total logró 21 victorias, 6 empates y 10 derrotas en la temporada, logrando una tercera posición en la Tabla Anual con 69 puntos, clasificándose a la segunda ronda pre-clasificatoria de la Copa Libertadores 2020, siendo la primera vez en su historia en participar del máximo torneo continental. Sin embargo luego desde la Fecha 6 logra solo un punto ante Liverpool y 9 derrotas que lo llevan a descender en la Fecha 15 al perder de local contra el ya descendido Miramar Misiones por 1 a 0. Terminando el año penúltimo tanto en la Tabla anual como en la Tabla de Descenso. Lo que le alcanzó para permanecer por décimos de puntos en Primera División. Para el 2005 realiza una temporada mediocre finalizando 7°. En la primera mitad del 2006 se jugó un Torneo Especial a una sola rueda con la finalidad de acomodar el calendario futbolístico uruguayo con el europeo. El Campeonato Uruguayo de Segunda División 2010-11 fue un torneo único a dos ruedas.

Esa temporada el Campeonato Uruguayo de Primera División 2020, culminaría en 5.º lugar, con 50 puntos, clasificándose a la Copa Sudamericana 2021, siendo el primer club del interior del país en clasificarse en dos ocasiones seguidas a competiciones internacionales. 3-1, marca que, además de Estudiantes, solo tres clubes argentinos lograron alcanzar o superar en clásicos de Primera División: San Lorenzo, Huracán e Independiente. Tras ganarle la semifinal a Atenas 1-0 tanto en Melo como en San Carlos, llega a la final contra Boston River. La ciudad de San Sebastián se vio afectada por algunos combates en los primeros 2 meses de la guerra, aunque tras la caída de la ciudad en manos de los franquistas en septiembre de 1936, la ciudad quedó en la retaguardia durante los siguientes dos años y medio del conflicto. A finales de 1972 expiraría el contrato de Pelé con el Santos, así que sabiendo el club que era posible que no volverían a sus años dorados en mucho tiempo, en 18 meses se embarcaron en una gira mundial que abarcó Sudamérica, el Caribe, Norteamérica, Europa, Asia y finalmente Australia. Definió el Tercer ascenso frente a Juventud, campeón del Clausura, que venía de perder una oportunidad de ascender ante Cerro, campeón del Apertura.

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